O renomado site de publicações científicas nature.com, publicou no último dia 15 de junho, importante estudo que conclui que a Ivermectina poderá ser grande aliada contra nova cepa da Covid-19, diante de uma possível ineficiência de vacinas diante das mutações.
Considerando a urgência da pandemia de COVID-19 em andamento, a detecção de várias novas cepas mutantes e a potencial reemergência futura de novos coronavírus, o reaproveitamento de medicamentos aprovados, como a ivermectina, pode ser digno de atenção. Este artigo de revisão baseado em evidências tem como objetivo discutir o mecanismo de ação da ivermectina contra a SARS-CoV-2 e resumir a literatura disponível ao longo dos anos. Foi proposto um esquema das principais interações celulares e biomoleculares entre ivermectina, célula hospedeira e SARS-CoV-2 na patogênese de COVID-19 e prevenção de complicações.
A COVID-19 já causou milhões de mortes em todo o mundo e paralisou não só o sistema de saúde mundial, mas também as relações políticas e econômicas entre os países. O fato de que se acredita que o vírus SARS-CoV-2 tenha se originado da vida selvagem e possa ter “pulado” nos humanos, não apenas destaca os riscos futuros de doenças transmitidas por animais, mas também fornece uma pista importante para sua resolução. Em tal cenário, onde este “salto” foi feito do animal para o humano, parece lógico revisar uma droga que funcionou de forma eficiente contra um agente causador de doenças e está disponível em uma forma segura para consumo humano desde o início dos anos 1980.
A ivermectina pertence a um grupo de avermectinas (AVM), que é um grupo de compostos de lactona macrocíclica de 16 membros descobertos no instituto japonês Kitasato em 1967 durante culturas de actinomicetos com o fungo Streptomyces avermitilis. Esta droga reduziu radicalmente a incidência de cegueira dos rios e filariose linfática e foi descoberta e desenvolvida por William C. Campbell e Satoshi Ōmura, pelo qual eles receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2015. A ivermectina está incluída na Lista Modelo de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.
Embora vários medicamentos tenham recebido a Autorização de Uso de Emergência para o tratamento com COVID-19, a ivermectina, por outro lado, foi posta de lado, independentemente de dados convincentes suficientes que apoiem seu uso. No entanto, muitos países adotaram a ivermectina como uma das opções de tratamento de primeira linha para COVID-19.
Conclusão
Considerando a urgência da pandemia de COVID-19 em andamento, a detecção simultânea de várias novas cepas mutantes, o redirecionamento de medicamentos aprovados, como a ivermectina, pode ser digno de atenção.
O PAPEL DA IVERMECTINA CONTRA O VÍRUS SARS-COV-2
Os alvos de atividade da ivermectina podem ser divididos nos seguintes quatro grupos:
UMA.
Ação direta no SARS-CoV-2
Nível 1: Ação na entrada da célula SARS-CoV-2
Nível 2: superfamília de Ação sobre Importina (IMP)
Nível 3: Ação como ionóforo
B.
A ação nos alvos do hospedeiro é importante para a replicação viral
Nível 4: Ação como antiviral
Nível 5: Ação na replicação e montagem viral
Nível 6: Ação no processamento pós-tradução de poliproteínas virais
Nível 7: Ação nos receptores da carioferina (KPNA / KPNB)
C.
A ação nos alvos do hospedeiro é importante para a inflamação
Nível 8: Níveis de ação sobre interferon (INF)
Nível 9: Ação em receptores semelhantes a Toll (TLRs)
Nível 10: Ação na via do Fator Nuclear-κB (NF-κB)
Nível 11: Ação na via JAK-STAT, sequelas PAI-1 e COVID-19
Nível 12: Ação na cinase 1 ativada por P21 (PAK-1)
Nível 13: Ação nos níveis de Interleucina-6 (IL-6)
Nível 14: Ação na modulação alostérica do receptor P2X4
Nível 15: Ação na caixa de grupo 1 de alta mobilidade (HMGB1),
Nível 16: Ação como imunomodulador no tecido pulmonar e olfato
Nível 17: Ação como antiinflamatório
D.
Ação em outros alvos de host
Nível 18: Ação no plasma e na anexação A2
Nível 19: Ação em CD147 na RBC
Nível 20: Ação no ATP mitocondrial sob hipóxia na função cardíaca
Os “alvos antivirais” diretos podem ser úteis nas fases iniciais, enquanto os alvos antiinflamatórios podem ser direcionados nas fases posteriores da doença.
Ação direta da ivermectina no SARS-CoV-2
Nível 1: Ação na entrada da célula SARS-CoV-2
Um estudo realizado por Lehrer S et al observou que a ivermectina ancorou na região da leucina 91 da proteína spike SARS-CoV-2 e histidina 378 do receptor ACE-2 da célula hospedeira bloqueando sua entrada na célula hospedeira. Em ainda outro estudo por Eweas et al., Potenciais drogas reaproveitadas, como ivermectina, cloroquina, hidroxicloroquina, remdesivir e favipiravir foram rastreadas e acoplamento molecular com diferentes proteínas alvo SARS-CoV-2, incluindo proteínas S e M, RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), nucleoproteínas, proteases virais e nsp14. A ivermectina mostrou as seguintes 5 propriedades de encaixe importantes:
1
Maior afinidade de ligação ao sítio ativo previsto da glicoproteína S (pontuação Mol Dock −140.584) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock −139.371).
2
Afinidade de ligação considerável para o sítio ativo previsto da proteína SARS-CoV-2 RdRp (pontuação MolDock -149.9900) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock -147,608), formou ligações H com apenas dois aminoácidos: Cys622 e Asp760.
3
Afinidade de ligação mais alta (pontuação MolDock -212,265) para o sítio ativo previsto de nsp14.
4
A maior afinidade de ligação ao sítio ativo da proteína TMPRSS2 (pontuação MolDock −174,971) e interações proteína-ligante (pontuação MolDock −180,548). Além disso, formou cinco ligações H com resíduos de aminoácidos Cys297, Glu299, Gln438, Gly462 e Gly464 presentes no sítio ativo previsto da proteína TMPRSS
5
A energia de ligação livre da proteína spike (aberta) foi maior na ivermectina (−398.536 kJ / mol) do que no remdesivir (−232.973 kJ / mol).
Uma análise de dados In-silico conduzida por Choudhury et al. demonstraram que a ivermectina utiliza eficientemente a proteína de pico viral, protease principal, replicasse e receptores TMPRSS2 humanos como os alvos mais possíveis para executar sua “eficiência antiviral” interrompendo a ligação. Uma vez que a ivermectina explora alvos proteicos de ambos, vírus e humanos, isso pode ser a causa de sua excelente eficácia in vitro contra a SARS-CoV-2.
O desenvolvimento de vacinas para SARS-CoV-2 é centrado em torno da biologia da proteína spike (direcionada ao vírus) e as recentemente documentadas “cepas de escape da vacina” têm sido motivo de preocupação. Em tal situação, a ivermectina é um alvo tanto para o vírus quanto para o hospedeiro e, portanto, pode atuar como um potencial terapêutico contra essas novas cepas que podem “escapar” da imunidade oferecida pela vacina.
Fonte: https://www.nature.com/articles/s41429-021-00430-5
